Astma – viena ar kelios ligos

Gydytojai seniai pastebėjo, kad bronchų astma kiekvienas ligonis serga daugiau ar mažiau savaip, savitai. Nors astma  visad pasireiškia jai būdingais simptomais – švokštimu, kosuliu, dusulio epizodais, kiekvienu konkrečiu atveju gali labai skirtis natūrali biologinė ligos raida: simptomų pasikartojimas ir intensyvumas, paūmėjimų dažnis ir sunkumas, atsakas į gydymą ir konkrečių medikamentų efektyvumas, ligos progresavimo ir kvėpavimo nepakankamumo atsiradimo greitis.  Nors dažniausiai pacientams pirmųjų astmos simptomų atsiranda vaikystėje (iki 5 metų amžiaus), ši liga gali manifestuoti jau kūdikystėje arba, atvirkščiai, gerokai vėliau, tai yra paauglystėje ar netgi suaugus. Neatsitiktinai jau prieš dešimtmetį buvo iškelta hipotezių, kad tai, ką esame įpratę vadinti astma, faktiškai yra ne viena, o keletas skirtingų ligų,  turinčių skirtingą etiologiją ir  patogenezę, tai yra savitą biologinę kilmę ir prigimtį. Galbūt ir skirtingą gydymą!..

Pastarųjų metų moksliniai tyrinėjimai tik iš dalies paremia šią hipotezę. Dabartiniu metu sukaupta duomenų, rodančių, kad astma gali būti kelių fenotipų, besiskiriančių patofiziologijos  mechanizmais, klinikine raida ir atsaku į gydymą. Tai reiškia, kad kiekvieno paciento astma yra daugiau ar mažiau savita, todėl ir gydymas turėtų būti parenkamas individualiai. Šią astmos sampratą  visiškai pagrindžia kasdienė klinikinė praktika.Tyrinėtojų nuomone, racionaliausia astmą būtų gydyti atsižvelgus į jos fenotipą. Astmos fenotipavimas prieš skiriant gydymą jau atliekamas  kai kuriose Vakarų šalyse. Lietuvoje astmos fenotipų nustatymas  dar neprieinamas, todėl, parenkant individualų gydymą  pacientui, tenka remtis prieinamais vertinimo  kriterijais: simptomatika, ligos anamneze ir eiga, atopinio fono ypatumais, atsaku į gydymą ir kt. Vis dėlto, pasak ekspertų,  visais atvejais reikėtų stengtis išsiaiškinti tikėtiną ligos fenotipą. Tai ypač svarbu padaryti kuo janesniame amžiuje, nes anksti pradėtas adekvatus astmos gydymas yra pats veiksmingiausias. Kai kurių autorių duomenimis, net 2/3 pacientų, jei laiku ir tinkamai gydomi,  iki paauglystės gali „astmą išaugti“, tai yra adekvatus savalaikis gydymas gali  užtikrinti visišką klinikinį (bet ne biologinį) ligonio  pasveikimą.

Astmos tipai

Dabartiniu metu išskiriami trys svarbiausi klinikiniai astmos fenotipai: ankstyva praeinanti, neatopinė nuolatinė ir atopinė nuolatinė arba vėlai prasidėjusi (tikroji) astma.

• Ankstyva praeinanti astma: švokštimas, kartais ir kitų astmos simptomų, atsiranda jau kūdikystėje, bet iki 3 metų amžiaus simptomai praeina. Dažniau serga neišnešioti ar rūkančių tėvų vaikai.
• Neatopinė nuolatinė astma: švokštimas atsiranda iki 3 metų, bet tęsiasi ir vyresniame amžiuje. Atopijos anamnezės nėra. Švokštimą sukelia arba išprovokuoja virusinė infekcija.
• Atopinė nuolatinė (arba vėlai prasidėjusi, tikroji) astma:  simptomų gali atsirasti kūdikystėje arba 3 – 6 metų amžiuje ir tęsiasi suaugus. Būdinga alerginė  atopinė šeimos anamnezė.

Trys patogenezės grandys

 

Visų fenotipų astmai būdingas vadinamasis klinikinis astminis sindromas, pasireiškiantis švokštimu, kosuliu ir dusuliu. Šiuos simptomus lemia trys esminiai patofiziologiniai mechanizmai:

• padidėjęs bronchų reaktyvumas;
• kvėpavimo takų uždegimas ir jo sukelta
• kvėpavimo takų obstrukcija.

Įrodyta, jog tuos pačius astmos simptomus (pvz., švokštimą, kosulį) gali lemti skirtingi patofiziologiniai veiksniai. Šie skirtumai iš esmės ir lemia astmos fenotipų skirtumus.

Kūdikių ir vyresnių vaikų astma nuo suaugusiųjų dažnai skiriasi patogeneze, vyraujančiais patofiziologijos komponentais.

Vyresnių vaikų astma dažniausiai susijusi su T-limfocitų ir eozinofilų sąlygotu kvėpavimo takų uždegimu.  Apie 50 proc. vaikų (bet kokio amžiaus) astmos  nėra susijusi su eozonofiliniu uždegimu.  Neseniai aprašytas apskritai su uždegimu nesusijęs, vadinamasis neuždegiminis, astmos fenotipas. Tuo galima paaiškinti, kodėl anti-citokinų IL-5 terapija,  sumažinanti eozinofilų kiekį kraujyje, beveik nepalengvina astmos simptomų.

Astmos patogenezės procesuose dalyvauja daug ląstelinių, cheminių ir neurogeninių veiksnių.

• Ląsteliniai: epitelio ląstelės, fibroblastai, lygiųjų raumenų ląstelės, eozinofilai, limfocitai, neutrofilai ir kt.
• Cheminiai: citokinai, chemokinai, leukotrienai ir kt.
• Neurogeniniai: įvairūs neurotransmiteriai (NO ir kt.) ir kt.

Nustatyta:  kuo mažesnis bazinis (pradinis) kvėpavimo takų spindis, tuo ryškesnis, intensyvesnis kvėpavimo takų atsakas į patofiziologinius dirgiklius.

Įsidėmėtina, jog į astmos panašių simptomų gali sukelti įgimtos ar įgytos būklės, anatomiškai siaurinančios kvėpavimo takus. Šiais atvejais  medikamentinis priešastminis gydymas nebus veiksmingas, nes kvėpavimo takai anatomiškai negali plėstis.

Individualaus  gydymo  parinkimas

Klinikiniai tyrimai rodo, kad geriausių astmos kontrolės rezultatų galima tikėtis, jei pavyksta nustatyti astmos tipą (fenotipą) ir pagal jį parinkti  individualų   gydymą.

Nesant fenotipavimo galimybių, astmos formą galima pamėginti identifikuoti pagal  ligos simptomatiką, anamnezę, trigerius ir eigą.

 

1. Tikrąją, T-limfocitinę/eozinofilinę (atopinę nuolatinę) bronchų astmą  galima atpažinti pagal šiuos požymius:

• astma prasidėjo kūdikystėje arba vėliau (3 – 6 m. amžiuje);
• astma paūmėja ne tik virusinių infekcijų metu, bet ir tarp jų;
• būdinga atopijos anamnezė.

Klinikiniai tyrimai visiškai įrodė, kad vaikams, sergantiems šios formos  (limfocitinio/eozinofilinio uždegimo sąlygota) astma, būtinas ankstyvas gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais, nes jis padeda išvengti negrįžtamų kvėpavimo takų pakitimų (remodeliacijos) ir išsaugoti optimalią  kvėpavimo funkciją bei gyvenimo kokybę.

Klinikinis tyrimas START parodė, kad ankstyvas nuolatinis pacientų, sergančių eozinofiline/limfocitine (tikrąja) gydymas inhaliaciniu kortikosteroidu (buvo skiriama saugiausio ir vieno aktyviausių  kortikosteroidų budezonido po 200/400 mg 1 kartą per parą) lyginant su kontrolinės grupės pacientais:

• net 40 proc. sumažino su astma susijusių nepageidautinų įvykių (hospitalizacijų ir sunkių ligos paūmėjimų) dažnį;
• patikimai padidino dienų be astmos simptomų skaičių.

1. Neatopiškų vaikų astma

Sergančiųjų šio fenotipo astma vaikų kvėpavimo takuose vyrauja neutrofila. Šios ligos formos gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais mažiau veiksmingas.

1. Kūdikiams, kurie švokščia tik virusinių infekcijų metu, dažniausiai nerandama kvėpavimo takų hiperreaktyvumo ir alerginio eozinofilinio uždegimo požymių. Šios astmos formos gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais arba leukotrienų antagonistais mažai veiksmingas.
2. Sunki vyresnių vaikų astma

Šio tipo astma  rezistentiška netgi didelėms inhaliacinių kortikosteroidų dozėms. Sunkios eigos astmą gali lemti: sunkus eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas, neuždegiminis kvėpavimo takų hiperreaktyvumas, įvairios kilmės nuolatinė kvėpavimo takų obstrukcija.

Gydymo principai

Naujausi ekspertų sutarimai nurodo, kad astmos gydymas: turi priklausyti nuo ligos fenotipo; turi būti individualus ir pakopinis.

• Lengvos epizodinės astmos gydyti vaistais dažniausiai nereikia.
• Jau lengva nuolatinė astma gydoma kvėpavimo takų uždegimą slopinančiais vaistais – mažomis inhaliacinių kortikosteroidų (arba leukotrienų antagonistų) dozėmis.
• Sunkesnė astma gydoma vidutinėmis ar didesnėmis inhaliacinio kortikosteroido dozėmis, kartu skiriama bronchodilatatorių.

Lengva nuolatinė astma

Gydoma atsižvelgus į fenotipą.  Klinikiniai tyrimai rodo, kad inhaliaciniai kortokosteroidai efektyviau slopina kvėpavimo takų uždegimą ir yra veiksmingesni negu leukotrienų antagonistai. Prof. Tuomo Jartti atlikta klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad gydymas inhaliaciniu kortikosteroidu palyginus su leukotrienų  antagonistu montelukastu:

• 4,6 proc. labiau pagerino FEV1 ir
• 5,6 proc. labiau padidino gerai kontroliuojamos astmos dienų skaičių.

Inhaliacinio  kortikosteroido pranašumas buvo ryškesnis sunkesne astma sergantiems ir alerginio uždegimo požymių turintiems (atopiškiems) vaikams.

Remiantis šių tyrimų metaanalize padaryta keletas klinikinei praktikai labai reikšmingų išvadų:

• Inhaliaciniai kortikosteroidai  yra pirmojo  pasirinkimo vaistai ilgalaikiam astmos gydymui visose amžiaus grupėse.
• Mažos inhaliacinių kortikosteroidų dozės net ir ilgalaikiam gydymui yra saugios.
• Leukotrienų antagonistai mokyklinio amžiaus vaikams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo astma, yra mažiau veiksmingi, negu mažos inhaliacinių kortikosteroidų dozės.
• Jei astmos monoterapijai pradžioje pasirenkama leukotrienų antagonistų, nepasiekus ligos  kontrolės per 4-6 savaites, reikėtų pradėti gydymą inhaliaciniu kortikosteroidu.

Kortikosteroidai veiksmingesni

Stenley Szefler ir kt. atliko 18 savaičių tyrimą, norėdami nustatyti, kuriems 6 – 17 metų vaikams, sergantiems lengva astma, galėtų būti veiksmingesnis inhaliaciniai kortikosteroidai, o kuriems – leukotrienų antagonistai.

Tyrimas parodė patikimai didesnį inhaliacinio kortikosteroido efektyvumą lyginant su leukotrienų antagonistu:

• 23 proc. pacientų buvo efektyvesnis gydymas inhaliaciniu kortikosteroidu,
• 5 proc. - efektyvesnis gydymas montelukastu,
• FEV1  inhaliaciniu kortikosteroidu  gydytų pacientų grupėje padidėjo 6,8  proc,, o gydytų montelukastu grupėje – 1,9 proc.

 

Kada skirti kortikosteroidų?

Tyrėjai nurodo, kad geresnio atsako į gydymą inhaliaciniu kortikosteroidu galima  tikėtis, jei:

• paciento tėvai sirgo (ar serga) astma (šeiminė astmos anamnezė),
• pacientui nustatomi blogesni kvėpavimo funkcijos rodikliai (FEV1 < 90 proc., FEV1/FVC < 80 proc.),
• ryškus bronchų hiperreaktyvumas  (metacholino PC₂₀ mėginys ≤1mg/ml),
• didesnis iškvepiamo NO kiekis >25 ppb,
• nustatoma alerginio uždegimo žymenų:  padidėjęs eozinofilų kiekis kraujyje ir kt.,

Kada skirti leukotrienų antagonisto?

Tyrimai rodo, kad montelukasto efektas gali būti geras:

• jaunesniems negu 10 metų  vaikams, kuriems nustatomas padidėjęs leukotrieno E4 kiekis šlapime (Lietuvoje šis tyrimas neatliekamas);
• vaikams, kurių astmos trukmė mažesnė.
• vaikams, turintiems ryškų eozinofilinį kvėpavimo takų uždegimą, gydymas inhaliaciniu  kortikosteroidu   dažniausiai būna  daug efektyvesnis, nei gydymas leukotrienų antagonistu.
• jaunesnio amžiaus pacientams (vidutinis amžius 9 metai) ir tuomet, kai ligos trukmė mažesnė  - vidutiniškai 4 metai.

Naujieji inhaliaciniai kortikosteroidai pasižymi:

• stipriu vietiniu priešuždegiminiu poveikiu,
• silpnu sisteminiu veikimu,

Optimaliam gydymo efektyvumui labai svarbus ne tik veiksmingiausio preparato, bet ir  tinkamo  įkvėpimo būdą parinkimas: pro tarpinę arba inhaliatorių.

Tyrimai parodė, kad budezonido,  įkvepiamo iš sausų miltelių inhaliatoriaus, į plaučius patenka 34 proc. daugiau, negu naudojant dozuotą aerozolinį inhaliatorių.

 

Nuogąstavimai nepagrįsti

 

Astma yra lėtinė liga, ir ją dažniausiai tenka gydyti ilgai – daug mėnesių ar net metų. Todėl visada aktualus paskirto gydymo saugumas. Įvairių autorių duomenimis, gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais  gali būti susijęs su nepageidaujamais efektais: burnos  ertmės kandidoze, infekcijų padažnėjimu, padidėjusia glaukomos ar kataraktos tikimybe, poveikiu kaulų tankiui, augimo slopinimu. Inhaliacinio kortikosteroido paskyrimas  vieną kartą per dieną (rytais) gali sumažinti neigiamą poveikį augimui.

 

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad saugiausias iš inhaliacinių kortikosteroidų yra budezonidas – jis vienintelis užregistruotas nėščiųjų astmai gydyti, nes  nepasižymi negatyviu poveikiu nėščios moters ir vaisiaus organizmui,  tolimesnei brandai. JAV FDA nurodo, kad tyrimai su žmonėmis neparodė budezonido teratogenio poveikio, o rizika pažeisti vaisių, gydant budezonidu, nedidelė (nėštumo rizikos kategorija B).

Jei  vidutinio sunkumo astmos nepavyksta  gerai kontroliuoti vidutinėmis (400mcg/d.) budezonido ar jo ekvivalento) dozėmis, rekomenduojama:

• arba didinti inhaliuojamojo kortikosteroido  dozę,
• arba pridėti ilgo veikimo beta-agonistoba (IVBA) ar leukotrienų antagonisto.

Ilgo veikimo beta2 agonistų reikšmė ir vieta gydant vaikų astmą nėra taip gerai apibrėžta kaip suaugusiųjų. Nurodoma , kad ilgo veikimo bronchodilatatoriai  galėtų būti alternatyva vaikams  siekiant išvengti didelių inhaliacinių kortikosteroidų dozių vartojimo.

Dabartiniu metu  jau ir pradiniam astmos gydymui rekomenduojama skirti kombinuotą gydymą. Jaunesnio amžiaus pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo  astma arba fizinio krūvio išprovokuojama astma, galima  papildomai skirti leukotrienų antagonisto.

Leukotrienų sudėtinei  terapijai galima skirti, jei  priešuždegiminis inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis nepakankamas, o vartojant  dideles  kortikosteroidų dozes pastebimas vaiko augimo slopinimas.

Ilgo veikimo beta2 agonistų rekomenduojama  pridėti  gydant vyresnio amžiaus vaikus, kurie netoleruoja fizinio krūvio ir kurių bloga kvėpavimo funkcija ( sumažėję FEV1, PEF rodikliai), esant teigiamam bronchodilatacijos mėginiui.